Репликация вич во времени

Репликация вич во времени

Син­дро­мом при­об­ре­тен­но­го им­мун­но­го де­фи­ци­та (СПИД) на­зы­ва­ют за­бо­ле­ва­ние ин­фек­ци­он­ной при­ро­ды, ха­ра­к­те­ри­зу­ю­ще­е­ся первичным поражением им­мун­ной си­с­те­мы и развитием выраженного вторичного иммунодефицита с раз­ли­ч­ными кли­ни­че­с­кими при­зна­ками. Период выраженных клинических проявлений назван синдромом приобретенного иммуннодефицита, хотя в настоящее время по рекомендации ВОЗ принят термин “ВИЧ-инфекция”.

Этиология. За­бо­ле­ва­ние вы­зы­ва­ет­ся ви­ру­сом им­му­но­де­фи­ци­та че­ло­ве­ка (ВИЧ, англ. HIV – Human Immunodeficiency Virus), при­на­д­ле­жа­щим к се­мей­ст­ву Retroviridae, под­се­мей­ст­ву Lentivirus. Раз­ли­ча­ют ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Ви­рус им­му­но­де­фи­ци­та че­ло­ве­ка пер­во­го ти­па (ВИЧ-1) был от­крыт в мае 1983 го­да фран­цуз­ским ис­сле­до­ва­те­лем Л. Мон­та­нье и его аме­ри­кан­ским кол­ле­гой Р. Гал­ло. В 1986 го­ду Л. Мон­та­нье вы­де­лил у жи­те­лей За­пад­ной Аф­ри­ки ви­рус им­му­но­де­фи­ци­та вто­ро­го ти­па (ВИЧ-2). Ми­ше­ни для ви­ру­сов обо­их ти­пов оди­на­ко­вы: Т-лим­фо­ци­ты, дру­гие клет­ки им­мун­ной си­с­те­мы (ма­к­ро­фа­ги), клет­ки нер­в­ной си­с­те­мы (в ос­нов­ном го­лов­но­го моз­га). Эпи­де­ми­о­ло­ги­че­с­кие, кли­ни­че­с­кие и мо­ле­ку­ляр­ные ха­ра­к­те­ри­сти­ки ВИЧ пер­во­го и вто­ро­го ти­пов по­ка­зы­ва­ют, что за­ра­же­ние ВИЧ-2 про­ис­хо­дит ре­же, ин­ку­ба­ци­он­ный пе­ри­од у не­го боль­ше, он ме­нее ви­ру­лен­тен, чем ла­тент­ный ВИЧ-1. На­блю­да­ют­ся слу­чаи двой­но­го ин­фи­ци­ро­ва­ния (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) в сре­де го­мо­се­к­су­а­ли­стов, нар­ко­ма­нов, про­сти­ту­ток, за­клю­чён­ных. Опа­с­ность пред­ста­в­ля­ют так­же ре­т­ро­ви­ру­сы, об­на­ру­жен­ные в За­пад­ной Аф­ри­ке и Юж­ной Аме­ри­ке. Они па­то­ген­ны для че­ло­ве­ка и по­да­в­ля­ют его им­му­ни­тет. Су­ще­ст­вен­ным от­ли­чи­ем ре­т­ро­ви­ру­сов от ос­таль­ных ви­ру­сов яв­ля­ет­ся на­ли­чие у них фер­мен­та об­рат­ной тран­с­кри­п­та­зы. ВИЧ, про­ник­ший в клет­ки че­ло­ве­ка с по­мо­щью об­рат­ной тран­с­кри­п­та­зы, тран­с­фор­ми­ру­ет за­тем свой ге­не­ти­че­с­кий ма­те­ри­ал в ДНК за счет клет­ки-хо­зя­и­на, а но­вые клет­ки, по­лу­чен­ные при ре­про­ду­ци­ро­ва­нии, уже со­дер­жат ви­ру­с­ные ге­ны. Раз­ви­тие СПИ­Да ос­но­вы­ва­ет­ся на раз­ру­ше­нии Т-лим­фо­ци­тов-хел­пе­ров, а так­же ма­к­ро­фа­гов. Как след­ст­вие это­го воз­рас­та­ет ак­тив­ность Т-лим­фо­ци­тов-су­п­рес­со­ров, и раз­ви­ва­ет­ся им­му­но­ло­ги­че­с­кая не­до­с­та­то­ч­ность. В на­сто­я­щее вре­мя до­ка­за­но, что ВИЧ мо­жет ин­фи­ци­ро­вать мо­но­ци­ты. Ин­фек­ция этих кле­ток яв­ля­ет­ся про­ду­ци­ру­ю­щей. Про­ду­ци­ро­ва­ние ВИЧ мо­жет ак­ти­ви­зи­ро­вать­ся под дей­ст­ви­ем лим­фо­ци­тов, при этом ак­ти­ви­ру­ю­щим аген­том мо­жет быть фа­к­тор не­к­ро­за опу­хо­лей. Эти ас­пе­к­ты про­б­ле­мы СПИ­Да объ­я­с­ня­ют не­ко­то­рые сто­ро­ны его па­то­ге­не­за.

ВИЧ относится к РНК содержащим ретровирусам, использующим клетки человека для своей репликации. Патогенные ретровирусы человека называют “молекулярными пиратами”. Среди них описано 5 различных типов. Первым был открыт HTLV-1, вызывающий Т-клеточную лейкемию. Вирус встречается в субтропиках и является типичным представителем лентивирусов, т.е. “медленных вирусов”, равно как и ВИЧ-1 и ВИЧ-2.

При репликации ВИЧ внедряется в геном клеток человека и РНК с помощью обратной транскриптазы переходит в ДНК (ретропроцесс, процесс возврата, аналогично онкогенным вирусам – HTLV-1, вирусам, вызывающим Т-клеточную лейкемию). Этот вирус также способен распространяться по организму, имеет те же пути передачи и вызывает болезнь после длительной латенции.

Вирус имеет палочковидную или овальную (реже круглую) форму, диаметр вируса примерно 100 – 140 нм. Он содержит внешнюю липидную оболочку и ядерный протеид (капсид), каждый включает РНК, ассоциируемые с ней белки и ферменты в центре вирусной частицы. Оболочка ВИЧ на финальной стадии репликации содержит белки клеток человека и гликопротеины, именуемые соответственно их молекулярной массе, как gp120 и gp41. Геном ВИЧ представлен двумя идентичными однонитчатыми РНК и содержит 3 структурных гена: gag, env, pol. Первый кодирует групповые гликопротеидные антигены оболочки (gp41 и gp120), второй – белки оболочки (p18 и p24), третий – РНК-зависимую ДНК-полимеразу (ревертазу) – фермент, осуществляющий обратную транскрипцию – синтез ДНК по матрице РНК вируса. Эта ДНК встраивается в клеточный геном и называется протовирусом.

На по­верх­но­сти ВИЧ об­ра­зу­ют­ся мно­го­чи­с­лен­ные от­ро­ст­ки сло­ж­но­го стро­е­ния, со­сто­я­щие из гли­ко­про­те­и­нов. Имен­но от них за­ви­сит спо­соб­ность ви­ру­са про­ни­кать в клет­ку хо­зя­и­на, обу­сло­в­ли­вая её ги­бель. Под сфе­ри­че­с­кой обо­ло­ч­кой ви­ри­о­на на­блю­да­ют­ся за­мы­сло­ва­тые спле­те­ния ни­тей, об­ра­зу­ю­щих сим­мет­ри­ч­ную стру­к­ту­ру – “ске­лет”, ко­то­рый удер­жи­ва­ет серд­це­ви­ну ви­ру­са в оп­ре­де­лен­ном по­ло­же­нии. В ко­ну­со­вид­ной серд­це­ви­не ви­ру­са свое­об­раз­ным об­ра­зом “упа­ко­ва­ны” тя­жи ри­бо­ну­к­ле­о­про­те­и­да – ге­ном ви­ру­са. Фраг­мен­ты ге­но­ма с по­мо­щью об­рат­ной тран­с­кри­п­та­зы встра­и­ва­ют­ся в ге­не­ти­че­с­кую ин­фор­ма­цию кле­ток че­ло­ве­ка. В про­цес­се раз­мно­же­ния ви­ру­са за­ра­жен­ные клет­ки по­ги­ба­ют. В слу­чае по­ра­же­ния кле­ток (лим­фо­ци­тов, ма­к­ро­фа­гов) у че­ло­ве­ка раз­ви­ва­ет­ся по­ра­же­ние им­мун­ной си­с­те­мы. Он ста­но­вит­ся без­за­щит­ным пе­ред ба­к­те­ри­я­ми, дру­ги­ми ви­ру­са­ми, гри­ба­ми. При за­ра­же­нии нер­в­ных кле­ток (ней­рог­лии) про­ис­хо­дит по­ра­же­ние нер­в­ной си­с­те­мы.

ВИЧ-ин­фек­ция от­но­сит­ся к груп­пе ме­д­лен­ных ин­фек­ций. Ус­та­но­в­ле­но, что ДНК ви­ру­са СПИ­Да мо­жет на­хо­дить­ся в ге­но­ме че­ло­ве­ка как ми­ни­мум три го­да. При этом ни­ка­кой ре­п­ли­ка­ции ви­ру­са не про­ис­хо­дит, и ан­ти­те­ла в кро­ви не по­я­в­ля­ют­ся. ВИЧ дли­тель­ное вре­мя со­хра­ня­ет свою жиз­не­де­я­тель­ность и в плаз­ме кро­ви, ли­шен­ной кле­то­ч­ных эле­мен­тов. Ве­ро­ят­но, имен­но с этим свя­за­на не­обы­чай­ная “про­ду­к­тив­ность” пу­ти пе­ре­да­чи ин­фек­ции че­рез шприц. Для это­го ви­ру­са ха­ра­к­тер­на вы­со­кая сте­пень из­мен­чи­во­сти – в один мил­ли­он раз боль­ше, чем у ви­ру­са грип­па.

ВИЧ обнаружен во всех жидкостях и тканях организма. Клетками мишенями являются клетки, имеющие на своей поверхности СD4антиген, который более всего содержится на Т-лимфоцитах-хелперах. Другие клетки тоже имеют СD4антиген, это моноциты и их тканевые формы – макрофаги, клетки Лангерганса, фолликулярные клетки лимфоузлов, альвеолярные макрофаги легких, клетки микроглии. Моноциты и макрофаги обеспечивают диссеминацию ВИЧ, они рефрактерны к цитопатическому действию вируса, в отличие от СD4-лимфоцитов.

Ус­той­чи­вость ВИЧ во внеш­ней сре­де от­но­си­тель­но не­вы­со­кая. Ус­та­но­в­ле­но, что ВИЧ по­л­но­стью те­ря­ет ин­фек­ци­он­ность при на­гре­ва­нии до тем­пе­ра­ту­ры +560С в те­че­ние 30 мин, а так­же при сни­же­нии рН сре­ды ни­же 1 или по­вы­ше­нии его вы­ше 13. Эф­фе­к­тив­ны­ми де­зин­фи­ци­ру­ю­щи­ми сред­ст­ва­ми яв­ля­ют­ся: эти­ло­вый и изо­про­пи­ло­вый спир­ты, па­ра­фор­маль­де­гид, пе­ре­кись во­до­ро­да, ли­зол, хлор­ная из­весть. Ви­рус от­но­си­тель­но ус­той­чив к ио­ни­зи­ру­ю­ще­му из­лу­че­нию и ульт­ра­фи­о­ле­то­вым лу­чам, достаточно устойчив к высушиванию.

Патогенез. Репликация ВИЧ начинается с продукции копий РНК провируса. Это достигается воздействием нуклеотидных последовательностей LTR (Long Terminal Repeats), ограничивающих закодированную вирусную ДНК, каждый конец которой формирует провирус, с использованием субстратов инфицированных клеток, включая и клеточную ДНК. Новые вирионы собираются из большого числа белковых молекул, первоначально образующих длинные полипептидные цепи белка-предшественника, которые затем специфически раскалываются, представляя вирусные энзимы и структурные протеины новых вирионов. Энзим, называемый протеазой, содержится в каждой молекуле предшественника, обеспечивая конечный этап формирования вирусных частиц. Сначала этот фермент отщепляется от белка предшественника, затем протеаза разрезает полипептидную цепь предшественника на определенные сегменты, формируя энзимы. Оставшиеся сегменты протеинов образуют белковую оболочку, которая окружает РНК и вирусные энзимы, формируя внутренний капсид к ядру вирусной частицы. Структурные протеины и оболочечный протеин образуются и транспортируются к поверхности клеток независимо. Сборка новых вирусных частиц начинается в углах инфицированной клетки, где соединяются протеины-предшественники и прикрепляются к клеточной мембране. Они формируют сферические образования, которые, разрывая клеточную мембрану, покидают клетку и содержат внутри себя 2 цепочки РНК.

Последовательность репликации ВИЧ:

gp 120 связывается с CD4рецептором клетки и проникает внутрь клетки.

РНК ВИЧ трансформируется в ДНК с помощью обратной транскриптазы, образуя ДНК провирус совместно с ДНК клетки.

Провирус транскрибируется обратно в матричную РНК, которая формирует вирусные частицы для их сборки с помощью фермента протеазы.

Новые вирусные частицы покидают клетку.

Ме­ха­низм био­ло­ги­че­с­ко­го вза­и­мо­дей­ст­вия ВИЧ с ор­га­низ­мом хо­зя­и­на пред­ста­в­ля­ет осо­бые тру­д­но­сти, обу­сло­в­лен­ные ти­пом ан­ти­тел, вы­ра­бот­ка ко­то­рых ини­ци­и­ру­ет­ся этим ви­ру­сом. По­ве­де­ние ви­ру­са в ор­га­низ­ме ин­фи­ци­ро­ван­но­го че­ло­ве­ка не­пред­ска­зу­е­мо. На­блю­де­ния в те­че­ние 5 лет не вы­яви­ли ни­ка­ких кли­ни­че­с­ких сим­пто­мов СПИ­Да бо­лее чем у 2/3 ин­фи­ци­ро­ван­ных лиц. При­мер­но у 20% ин­фи­ци­ро­ван­ных по­с­ле ин­ку­ба­ци­он­но­го пе­ри­о­да на­сту­па­ет про­грес­си­ру­ю­щее ухуд­ше­ние со­сто­я­ния здо­ро­вья, ли­бо пе­ри­о­ды ви­ру­с­ной ак­тив­но­сти сме­ня­ют­ся пе­ри­о­да­ми её за­ту­ха­ния.

ВИЧ-1 и ВИЧ-2, вызывая первичную инфекцию, не приводят к клинической манифестации в течение многих лет. Определенно неизвестны причины длительности бессимптомного периода. Вирусемия держится при этом на низком уровне, репликация его идет медленно. Ухудшение характеризуется интенсивной репликацией ВИЧ.

ВИЧ-инфекция протекает в виде коинфекции с другими вирусами. Активная репликация одного или двух из них может иметь значение для ускорения репликации ВИЧ и прогрессии болезни. Вирусы гепатита В, простого вируса, цитомегалии, 6 и 7 типа герпесвирусов, HTLV-1 известны как стимуляторы репликации ВИЧ в клеточной культуре. Любой другой антиген, который вызывает Т-клеточный иммунный ответ, стимулируя CD4-лимфоциты, приводит к активации репликации ВИЧ в этих клетках. CD4-лимфоциты, стимулированные антигеном, обычно в ответ пролиферируют, вовлекая транскрипцию своего генетического материала в образование новых CD4-клеток. ВИЧ-провирус, интегрированный в геном инфицированного CD4-лимфоцита вовлекается в процесс пролиферации, при этом увеличивается связывающая способность белка клетки с “Long Terminal Repeat” ВИЧ. Активация этого протеина, который является триггером прогрессии болезни, способствует репликации ВИЧ.

Таблица 16.3.



Source: StudFiles.net


Мы в соц.сетях:


Читайте также

Добавить комментарий